Vastasyntyneen sepsis

Etiologia ja epidemiologia

Vastasyntyneillä ja erityisesti ennenaikaisesti syntyneillä keskosilla elimistön puolustusmekanismien toiminta patogeeneja vastaan on vaillinaista. Vastasyntyneen sepsiksen aiheuttajamikrobi tulee tavallisimmin synnytyskanavasta joko jo ennen sikiökalvojen puhkeamista sikiökalvojen läpi tai synnytyksen aikana. Patogeeni infektoi lapsiveden ja leviää lapsiveden kautta sikiön keuhkoihin, jotka ovat lapsen yleisinfektion pääasiallinen tartuntatie. Äidin sepsiksen yhteydessä bakteeri voi siirtyä sikiöön myös hematogeenisesti. Varhaisen sepsiksen riskiä lisäävät spontaani ennenaikainen synnytys, pitkittynyt lapsiveden meno (> 18 h), äidin synnytyksen aikainen kuume ja korioamnioniitti sekä äidin B-ryhmän beetahemolyyttisen streptokokin (GBS) kolonisaatio, sairastettu GBS-virtsatieinfektio ja aiemman lapsen GBS-infektio (kuva ).

Varhaisen sepsiksen ilmaantuvuus on länsimaissa 0,2–1,3 tuhatta elävänä syntynyttä kohti. Aktiivinen synnytyksen aikainen äidin mikrobilääkeprofylaksia pienentää varhaisen sepsiksen ilmaantuvuutta noin 80 %. Kliinisten sepsisten eli veri­viljelynegatiivisten infektioiden määrän on arvioitu olevan jopa kymmenen kertaa suurempi kuin veriviljelyllä varmistettujen tapausten. Spontaanisti ennenaikaisesti syntyneillä keskosilla varhaisen sepsiksen esiintyvyys on huomattavasti suurempi, 13–27 tuhatta elävänä syntynyttä kohti. Keskosten kuolleisuus on myös moninkertainen täysiaikaisiin verrattuna.

Vastasyntyneen sepsikset voidaan luokitella kolmeen eri alaryhmään: varhaisiin (0–72 h), myöhäisiin (> 72 h) kotisyntyisiin ja sairaalahoidon aikaisiin sepsiksiin.

Varhaisen (early-onset disease) sepsiksen tavallisin aiheuttaja on B-ryhmän beetahemolyyttinen streptokokki (GBS). Erityisesti ennenaikaisesti syntyneille lapsille myös Escherichia coli aiheuttaa sepsiksiä. Muita mahdollisia patogeeneja ovat stafylokokit, enterokokit, listeria, muut gramnegatiiviset sauvat kuten klebsiella, pseudomonas ja Enterobacter cloacae, A-ryhmän beetahemolyyttinen streptokokki ja muut streptokokit. Listerian aiheuttamia varhaisia sepsiksiä tavataan nykyään Suomessa harvoin.

Myöhäinen, kotisyntyinen sepsis (late-onset disease) ilmaantuu yleensä kotiutumisen jälkeen muutaman viikon iässä. Myöhäisen sepsiksen patogeenin tartunnan ajatellaan tapahtuvan horisontaalisesti tai rintamaidon kautta äidistä, osin ilmeisesti ympäristöstä. Tähän tautimuotoon liittyy harvemmin synnytykseen liittyviä riskitekijöitä. Synnytyksen aikaisella antibioottiprofylaksilla ei ole vaikutusta myöhäisen sepsiksen esiintyvyyteen. Aiheuttajamikrobit ovat samat kuin varhaisessa sepsiksessä, mutta GBS:n osuus on selvästi pienempi.

Yleistyneet virusinfektiot, kuten herpes simplex virus (HSV), cytomegalovirus, enterovirus ja adenovirus voivat aiheuttaa vastasyntyneen sepsiksen kaltaisen ja yleisoirein ilmaantuvan infektion. Esimerkiksi HSV voi olla vastasyntyneellä tällöin osoitettavissa verestä ja muista steriileistä eritteistä. Taudinkuva voi muistuttaa sepsiksen monielinvauriota ja johtaa kuolemaan. Virusetiologia tuleekin muistaa sairaan vastasyntyneen sepsiksen erotusdiagnostiikassa, erityisesti jos veriviljely jää negatiiviseksi.

Vastasyntyneen myöhäisistä, yli kolmen vuorokauden iässä ilmaantuvista sepsiksistä suurin osa on sairaalahoidon aikaisia. Nämä yleensä keskosilla ilmenevät tehohoitoperäiset sepsikset ilmaantuvat tavallisimmin joidenkin viikkojen iässä. Aiheuttajamikrobit ovat peräisin joko potilaan oman ihon tai limakalvon mikrobikannasta tai sairaalaympäristöstä ja liittyvät usein hoitotoimiin ja vierasesineisiin, erityisesti verisuonikatetreihin. Koagulaasinegatiiviset stafylokokit ja niistä erityisesti Staphylococcus epidermidis aiheuttavat suurimman osan tehohoitoperäisistä sepsiksistä. Muita mahdollisia patogeeneja ovat Staphylococcus aureus, gramnegatiiviset sauvat ja enterokokit. Pienipainoisilla keskosilla aiheuttajakirjoon kuuluvat myös sienet, joista tavallisin on Candida albicans. Alle 1 500 g:n painoisilla keskosilla sairaalahoidon aikaisen sepsiksen esiintyvyys on noin 15 %, ja ennen 28. raskausviikkoa syntyneistä keskosista jopa joka kolmas sairastuu sepsikseen sairaalahoidon aikana.

Oireet ja taudinkuva

Vastasyntyneen sepsiksen oireiden (kuva ) varhainen havaitseminen, tunnistaminen ja hoidon nopea aloittaminen oireiden perusteella on ennusteen kannalta oleellista. Varhaiseen, kohdunsisäisesti alkaneeseen sepsikseen liittyy usein pneumonia ja nopeasti etenevä bakteremia. Septinen vastasyntynyt voi olla huonokuntoinen jo syntyessään, ja kliinisesti onkin mahdotonta erottaa perinataaliseen tai antenataaliseen hypoksiaan liittyvää huonokuntoisuutta, täysiaikaisen lapsen ohimenevää hengitysvaikeutta tai keskosen keuhkojen epäkypsyydestä johtuvaa hengitysvaikeutta sepsiksestä. Tämän vuoksi käytäntönä onkin ottaa kaikilta huonokuntoisilta vastasyntyneiltä veriviljely ja aloittaa empiirinen antibioottihoito, kunnes sepsis on suljettu pois.

Varhaisen sepsiksen oireet alkavat 90 %:ssa tapauksista ensimmäisen elinvuorokauden aikana, ja taudille on tyypillistä yleistynyt tauti ilman infektiofokusta. Ensimmäiset oireet ovat tavallisimmin takypnea (hengitystaajuus > 60/min), narina (lievä hengitysvaikeus), apneat ja syömisongelmat. Ensimmäinen merkki pneumoniasta ja alkavasta bakteremiasta voi olla pieni happisaturaatio, minkä vuoksi vastasyntyneiden sydänvikojen seulonnassa käytettävä pulssioksimetriseula palvelee myös infektioiden varhaista diagnostiikkaa. Vasta taudin myöhemmässä vaiheessa syntyy sekundaarisia infektiofokuksia, ja noin 15–25 %:ssa veriviljelypositiivisista tapauksista tautia komplisoi meningiitti. Huomattavasti harvemmin kehittyy septinen artriitti, osteomyeliitti tai infektiofokus pehmytkudokseen.

Myöhäisen sepsiksen oireet alkavat yleensä hitaammin kuin varhaisessa sepsiksessä. Ensimmäisinä ilmaantuvat syömisongelmat ja käsittelyarkuus (yliärtyvä lapsi parahtelee itkuun syliin otettaessa), vaisuus ja takypnea. Kuume nousee osalle lapsista vasta myöhemmin. Taudin myöhäismuotoon liittyy varhaista sepsistä useammin meningiitti, jonka oireet eivät eroa välttämättä sepsiksen oireista.

Sairaalasyntyisen sepsiksen oireet voivat olla hyvinkin salakavalat, ja niiden tunnistaminen ja erottaminen keskosuuteen liittyvistä normaaleista oireista edellyttää sairaalahoidossa olevan vastasyntyneen tarkkaa seurantaa ympäri vuorokauden.

Diagnostiikka

Mikään käytössä oleva laboratoriokoe ei sulje luotettavasti vastasyntyneen sepsistä pois oireiden alkuvaiheessa, joten hoito on aloitettava oireiden perusteella välittömästi veriviljelynäytteen ottamisen jälkeen. Vastasyntyneen sepsiksen diagnostiikan kulmakivi on yhteen lasten aerobipulloon steriilisti otettava riittävä (vähintään 1 ml) veriviljely, joka on luotettava vain, jos äiti ei ole saanut antenataalisesti antibiootteja. Pinnallisista tai limakalvoilta otetuista viljelynäytteistä ei ole hyötyä vastasyntyneen sepsiksen diagnostiikassa. Hengitysoireiselta vastasyntyneeltä otetaan keuhkojen röntgenkuva. Veriviljelypositiivisista sepsiksistä jopa joka neljänteen tapaukseen voi liittyä meningiitti. Pienellä osalla varhaisista meningiittipotilaista veriviljely on negatiivinen. Selvästi sairaan lapsen sepsiksen diagnostiikkaan kuuluu siis aivo-selkäydinnesteen tutkiminen. Jos lapsi on lieväoireinen ja käytettävissä on luotettava veriviljely, voidaan kuitenkin perustella hoitokäytäntöä, jossa likvorinäyte otetaan vain veriviljelypositiivisissa tapauksissa. Myöhäiseen kotisyntyiseen sepsikseen liittyy varhaista useammin meningiitti. Muiden infektiofokusten etsimiseksi myöhäisessä sepsiksessä tulee tehdä myös rakkopunktio ja ottaa keuhkojen röntgenkuva ennen mikrobilääkehoidon aloittamista.

Etiologialtaan avoimen vastasyntyneen septisen infektion diagnostiikkaa pitäisi laajentaa aktiivisesti myös viruksiin viimeistään bakteerinäytteiden jäätyä negatiiviseksi. Yleisoireisen, huonokuntoisen vastasyntyneen ns. sepsispakettiin voidaankin suositella lisättäväksi HSV-näytteiden lisäksi respiratoristen virusten PCR-paneelitutkimus, joka kattaa enterovirukset ja adenovirukset.

Veren valkosolujen erittelylaskennassa näkyvä granulosyyttien nuoruusmuotojen ylimäärä (> 20 % granulosyyttien kokonaismäärästä) on sepsiksen varhaisvaiheen ensimmäinen laboratoriolöydös. Taudin edetessä voidaan todeta leuko- ja neutropenia, kun luuytimen vähäiset granulosyyttivarastot ovat mobilisoituneet infektion torjuntaan. Myöhemmässä vaiheessa voi kehittyä myös disseminoitunut koagulopatia, johon liittyy trombosytopenia.

CRP on valkosolujen erittelylaskennan kanssa käyttökelpoinen ja tärkeä tutkimus vastasyntyneen sepsiksen diagnostiikassa. Huomion arvoista on, että jopa puolessa varhaisista sepsistapauksista CRP-pitoisuus on oireiden alkuvaiheessa pieni, koska CRP:n synteesi alkaa vasta 6–12 tuntia inflammaation alusta ja on huipussaan 36–48 tunnin kohdalla. Toisaalta CRP:n positiivista ennustearvoa heikentävät monet synnytykseen liittyvät vastasyntyneen CRP:n synteesin käynnistävät epäspesifiset tekijät ja keskosten täysiaikaisia vähäisempi CRP-synteesi. Vuorokauden iässä otettu CRP on kuitenkin tärkeä ja käyttökelpoinen sepsiksen poissulkudiagnostiikassa: normaalin CRP:n negatiivinen ennustearvo 24–48 tunnin kuluttua oireiden alusta on jopa 99 %.

Prokalsitoniini, akuutin faasin proteiini, ei ole tuonut lisäapua vastasyntyneen sepsiksen varhaisessa diagnostiikassa, vaikka tulehdusreaktio aktivoikin sen muodostumisen huomattavasti CRP:a nopeammin ja sen pitoisuus on huipussaan 6–8 tunnissa. Prokalsitoniinin pitoisuutta kasvattavat herkästi myös synnytykseen ja syntymään liittyvät muut tekijät. Prokalsitoniinin ja CRP:n yhdistelmän negatiivinen ennustearvo on kuitenkin varhaisen sepsiksen diagnosoinnissa hyvä. Mikään muu vastasyntyneen sepsiksen diagnostiikassa tutkittu parametri ei ole tähän mennessä osoittautunut täysin käyttökelpoiseksi tai luotettavaksi sepsiksen diagnoosin apuvälineeksi taudin varhaisessa vaiheessa, ja kokemus niistä on vähäistä.

Hoito

Vastasyntyneen sepsiksen alkuhoitona käytetään yleensä kahden antimikrobilääkkeen yhdistelmää, joista toinen suunnataan grampositiivisia ja toinen gramnegatiivisia bakteereita vastaan (taulukko Vastasyntyneen sepsiksen ja meningiitin hoidossa käytettävät). Varhaisen sepsiksen alkuhoidoksi suositellaan usein penisilliinin ja aminoglykosidin kombinaatiota. Jos halutaan kattaa listeriainfektio huolellisesti, penisilliinin sijaan käytetään ampisilliinia. Myöhäisen sepsiksen alkuhoidossa suositellaan ampisilliinin ja aminoglykosidin yhdistelmää, koska ampisilliini tehoaa penisilliiniä paremmin enterokokkiin. Koska aminoglykosidit eivät läpäise tehokkaasti veri-aivoestettä, käytetään meningiitin hoidossa kolmannen polven kefalosporiineista kefotaksiimia, johon yhdistetään ampisilliini. Keftriaksonia ei suositella ensisijaisena antibioottina vastasyntyneille siihen liitettyjen harvinaisten sivuvaikutusten vuoksi. Varmistetun GBS-meningiitin hoidossa suositellaan penisilliiniä kaksinkertaisella vuorokausiannoksella tihennetyllä annosvälillä.

Kolmen vuorokauden iän jälkeen hoidon tulee kattaa stafylokokit, jolloin sairaalahoidon aikaisen sepsiksen hoidoksi voi suositella kefuroksiimia tai stafylokokkipenisilliinin ja aminoglykosidin aloitusyhdistelmää. Antibioottihoitoa muokataan aina herkkyysmääritysten mukaisesti. Ellei paikallinen resistenssitilanne anna aihetta muuhun, vankomysiinin käyttö tulisi rajoittaa veriviljelyvastauksen ja herkkyysmääritysten mukaiseen hoitoon. Poikkeuksena ovat MRSA-positiivisten äitien lapset, joiden sairaalahoidon aikaisen sepsiksen alkuhoidossa voi suositella stafylokokkipenisilliinin sijaan suoraan vankomysiiniä.

Koska etiologialtaan avoimen, septisen infektion erotusdiagnostiikassa tulee muistaa aina HSV, tulee hoitoon vakavasti sairaalla vastasyntyneellä liittää suonensisäinen asikloviiri. Hoidon jatko voidaan päättää veren ja likvorin HSV-PCR-vastauksen perusteella.

Yhtä tärkeää kuin nopea hoidon aloitus on myös sen lopettaminen tarpeettomissa tapauksissa. Antibioottihoito voidaan lopettaa 48 tunnin kuluttua, jos lapsen oireet ovat väistyneet, veriviljely on pysynyt negatiivisena eikä laboratoriotutkimuksissa ole infektioon viittaavaa.

Vastasyntyneen sepsiksen hoidossa tarvitaan joskus mikrobilääkehoidon rinnalla tehokasta, joskus tehohoitotasoista yleishoitoa. Rintamaitoruokintaa ei tule automaattisesti infektion vuoksi lopettaa. Lisäksi voidaan tarvita verituotteita mahdollisen anemian ja trombosytopenian vuoksi. Suonensisäisestä gammaglobuliinista tai neutrofiilien kasvutekijävalmisteesta infektiopuolustuksen tehostamisessa ei ole osoitettua hyötyä vastasyntyneen sepsiksen hoidossa. Antibiooteille resistenttejä bakteereja (mm. MRSA, ESBL) kantavien äitien vastasyntyneet tulee hoitaa kosketuseristyksessä, mieluiten omissa huoneissaan.

Ehkäisy

Synnytyskanavan GBS-kolonisaatio on merkittävä vastasyntyneen GBS-sepsiksen riskitekijä (kuva ). Ilman ennaltaehkäiseviä toimia GBS-positiivisten äitien lapsista noin 1–2 % saa varhaisen GBS-sepsiksen. Äidille annettava synnytyksen aikainen antibioottihoito vähentää merkittävästi vastasyntyneen varhaisen sepsiksen riskiä. Kolmessa satunnaistetuissa kliinisessä kokeessa osoitettiin 1980-luvulla, että synnytyksen aikana GBS-positiivisille äideille annettavan antibioottihoidon ennaltaehkäisevä teho oli yli 80 %. Havainnoivissa tutkimuksissa äideille annettavan antibioottiprofylaksin teho on ollut parhaimmillaan, jos käytetään kaikkien raskaana olevien naisten kolonisaation seulontaa ja antibioottiprofylaksin kohdentamista GBS-positiivisille äideille. Tällöin vastasyntyneiden varhaiset GBS-sepsikset vähenevät noin 80 %. Jos käytetään riskitekijöihin perustuvaa antibioottiprofylaksia, teho on heikompi, noin 50 %. Näistä syistä Suomessa suositellaan nykyisin synnytyskanavan GBS-kantajuuden seulomista äitiysneuvoloissa kaikilta raskaana olevilta naisilta otettavalla viljelyllä 35.–37. raskausviikolla. GBS-viljely otetaan äitiysneuvoloissa emättimen ulkosuulta ja peräaukon suulta. Seulonta voidaan toteuttaa myös osoittamalla GBS-bakteeri PCR-pohjaisella pikatestauksella synnytyksen yhteydessä. Pikatestaus on herkkä ja tarkka testi, jonka tulos saadaan noin tunnissa, ja sen voi tehdä myös kätilö ilman laboratoriohenkilökuntaa. Pikatestausta puoltaa GBS-kolonisaation vaihtelu raskauden aikana, jolloin osuvuus voi olla parempi kuin 1–2 kk aiemmin otettu bakteeriviljelyn tulos.

Synnytyksen aikana käytetään antibioottiprofylaksina yleisimmin suonensisäistä penisilliiniä neljän tunnin välein synnytykseen saakka. Penisilliiniallergisille synnyttäjille voidaan käyttää kefuroksiimia tai klindamysiiniä. GBS-bakteerilla esiintyy jonkin verran klindamysiiniresistenssiä. PCR-pohjainen pikatestaus ei anna anti­bioottiherkkyyttä, joten tämä on hyvä huomioida antibiootin valinnassa, jos viljelyvastausta ei ole käytettävissä. Noin 20–30 % alatiesynnytetyistä lapsista altistuu penisilliinille synnytyksen yhteydessä. Varhaisen synnytyksen aikaisen antibioottialtistuksen merkitys lapsen normaalin mikrobiomin kehittymiselle ja myöhemmälle terveydelle tunnetaan vielä huonosti. Täsmällinen ennaltaehkäisy GBS-rokotteella olisikin ihanteellinen tapa ratkaista GBS-sepsiksen ongelma tulevaisuudessa. Erityisesti äitien rokottamista GBS-rokotteella raskauden aikana tutkitaan nykyisin aktiivisesti.

Stafylokokkisepsisten esiintyvyys kuvastaa vastasyntyneiden hoitoyksikön aseptista tasoa ja erilaisia hoitokäytäntöjä. Asianmukainen käsihygienia on tehokkain tapa ehkäistä sairaalainfektioita. Hygienian parantamisen on osoitettu vähentävän sairaalasyntyisten sepsisten esiintyvyyttä. Vastasyntyneiden hoitokäytäntöihin liittyvää sairaalahoidon aikaista sepsisriskiä voidaan myös vähentää lyhentämällä respiraattorihoidon ja suonensisäisen ravitsemuksen kestoa sekä aloittamalla keskosen rintamaitoruokinta ja kenguruhoito varhain, kasvattamalla rintamaitomääriä nopeasti sekä pienentämällä osastojen kuormitusta.

Probiooteilla on osoitettu olevan keskosten sairaalasyntyisen sepsiksen ilmaantuvuutta vähentävä vaikutus. Laktoferriinin, rintamaidon glykoproteiinin, on myös osoitettu vähentävän pienipainoisten keskosten myöhäisen sepsiksen ilmaantuvuutta, mutta lisää laajoja satunnaistettuja tutkimuksia tarvitaan vaikutuksen varmistamiseksi. Pienipainoisten keskosten sienisepsiksiä on onnistuttu vähentämään ennaltaehkäisevällä sienilääkkeellä, flukonatsolilla, yksiköissä, joissa tapausten määrä on suuri. Kenguruhoidon on osoitettu muiden hyödyllisten vaikutustensa lisäksi ehkäisevän vastasyntyneen sepsiksen ilmaantuvuutta. Vastasyntyneen sairaalahoidon aikaisen sepsiksen ehkäisyssä on tutkittu runsaasti muitakin lääkehoitoja, mm. suonensisäinen gammaglobuliini, neutrofiilien kasvutekijävalmiste, antistafylokokkaalinen monoklonaalinen vasta-aine ja glutamiini, mutta mikään niistä ei ole osoittautunut hyödylliseksi.